La terapia
Risultati Clinici
definizione
Introduzione agli studi clinici
“L’ipertermia potenzia radio e chemioterapia migliorando la risposta tumorale senza aumentare la tossicità.”
Numerosi studi clinici dimostrano un aumento della risposta completa, con scomparsa clinica del tumore, quando alla radio o alla chemioterapia viene aggiunta l’ipertermia. Mediamente, l’incremento della risposta si aggira attorno al 35% e riguarda i tumori della mammella, del collo uterino, i sarcomi delle parti molli, i tumori della vescica, il glioblastoma cerebrale e i tumori della regione del capo-collo.
L’ipertermia, essendo un potente radio e chemio-sensibilizzante, aumenta l’efficacia delle cure convenzionali senza aggiungere tossicità. Inoltre, essa funziona come immuno-modulante ed è in grado di stimolare il sistema di difesa naturale del paziente in terapia, che spesso viene depresso dai farmaci oncologici e dalle radiazioni ionizzanti impiegate in radioterapia.
Gran parte di questi studi sono stati condotti mediante sorteggio dei pazienti (random), che casualmente confluivano in parte nel gruppo sperimentale, dove l’ipertermia veniva aggiunta al trattamento standard, e in parte nel gruppo di controllo, dove si eseguiva la sola terapia convenzionale, in genere radio e/o chemioterapia. Queste ricerche cliniche, i cui risultati non sono manipolabili dai ricercatori essendo la scelta dei pazienti affidata al caso, vengono definite studi randomizzati.
Vari studi clinici randomizzati hanno documentato l’efficacia dell’ipertermia aggiunta alla radio o chemioterapia nei tumori dell’esofago, pancreas, retto, ano e melanoma, con livelli di massima evidenza.
Questi studi sono stati rivalutati nel corso della Consensus Conference di Osaka del 2004, che ha riunito vari esperti da tutto il mondo scientifico e ha dato il via alla moderna ipertermia oncologica. Le linee guida emerse da questo confronto sono state pubblicate su International Journal of Hyperthermia nel 2008 (vol. 24, n°2).
Questi studi, ed altri che sono seguiti, consentono ora all’ipertermia di essere inclusa in alcune linee guida internazionali e di avere uno spazio di tutto rispetto tra le diverse terapie oncologiche.
Bibliografia
- Ann Oncol. 2002 Aug;13(8):1173-84.
Heating the patient: a promising approach?
van der Zee J. - 2010 Nov-Dec;96(6):902-10.
The role of hyperthermia in the battle against cancer.
Palazzi M, Maluta S, Dall’Oglio S, Romano M.
risultati dei vari studi
Risultati clinici per tipologie tumorali
Studio
L’ipertermia oncologica in pediatria
Bambini affetti da tumori maligni a cellule germinali a partenza non testicolare, recidivati o refrattari alla chemioterapia, possono trarre beneficio dall’impiego dell’ipertermia profonda…
Studio
Tumori della mammella
Esistono almeno 6 importanti studi randomizzati che dimostrano l’efficacia della ipertermia aggiunta alla radioterapia nelle recidive della parete toracica o nei casi avanzati dei tumori della mammella…
Studio
Sarcomi dei tessuti molli
Il lavoro di Issels ( Università-Ospedale Grosshadern di Monaco di Baviera) sui sarcomi delle parti molli ha definitivamente confermato la validità della combinazione ipertermia-chemioterapia…
Studio
Tumori della vescica
Lo studio ormai datato di Strotski è stato di recente confermato da Colombo che ha riportato nei suoi pazienti, trattati con ipertermia e Mitomicina-C una sopravvivenza a 10 anni…
Studio
Glioblastoma multiforme
(astrocitoma grado IV)
Negli astrocitomi di grado IV la Sneed (University of California) pubblica nel 1998 un lavoro prospettico randomizzato dove, utilizzando una ipertermia interstiziale in combinazione con radioterapia…
Studio
Tumori del capo-collo
Nel 2010 Huilgol (Mumbai, India) pubblica un lavoro randomizzato relativo a 56 pazienti affetti da tumori del capo-collo avanzato, trattati con radioterapia con o senza ipertermia associata…
Studio
Tumori dell’esofago
Negli anni ’90 una serie di studi randomizzati evidenziarono un beneficio in termini di risposta completa patologica (documentata da biopsia ) e di sopravvivenza quando l’ipertermia veniva aggiunta…
Studio
Tumore del pancreas
A partire dal 1992 abbiamo assistito ad un progressivo miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro del pancreas inoperabile utilizzando inizialmente la sola radioterapia…
Studio
Tumori del retto in stadio avanzato
Una recente revisione del 2009 (Cochrane Database Review) comprendente 6 studi randomizzati con ipertermia + radio-chemioterapia confrontata con radio-chemioterapia da sola nei tumori…
Studio
Cancro anale
Nel cancro anale esiste un solo lavoro randomizzato di Kouloulias ( università di Atene) che valuta i benefici della ipertermia in termini di sopravvivenza e percentuale di preservazione dello sfintere…
Studio
Melanoma recidivo o metastatico
Jens Overgaard, della Aarhus University Hospital (Danimarca), pubblica nel 1996 uno studio sul melanoma recidivo o metastatico dove dimostra che l’uso della ipertermia aggiunta alla radioterapia…
Studio
Tumore della prostata
Alcuni studi non randomizzati eseguiti utilizzando ipertermia in concomitanza con radioterapia su pazienti con tumore della prostata ad alto rischio o recidivato hanno dimostrato la fattibilità della metodica…
Studio
Carcinosi peritoneale nel tumore ovarico
Il cancro ovarico ha tendenza a disseminare precocemente all’interno della cavità peritoneale e rimane a lungo confinato in essa, presentandosi quasi sempre alla osservazione dell’oncologo come III stadio…
Studio
Carcinosi peritoneale – tumore gastrico
La terapia standard nei tumori gastrici in stadio IV consiste nella chirurgia e la chemioterapia. La chirurgia preceduta da chemioterapia neoadiuvante e seguita da chemioterapia intraperitoneale…
Risultati
L’ipertermia oncologica in pediatria
Bambini affetti da tumori maligni a cellule germinali a partenza non testicolare, recidivati o refrattari alla chemioterapia, possono trarre beneficio dall’impiego dell’ipertermia profonda combinata con lo schema chemioterapico PEI (Cisplatino, Etoposide e Ifosfamide) a dosaggio convenzionale.
Uno studio di recente pubblicato su The Lancet Oncology da Rudiger Wessalowski della Università Heinrich-Heine di Düsseldorf ha riportato ottimi risultati utilizzando, come salvataggio nei pazienti recidivati, questa combinazione terapeutica prima e dopo l’intervento chirurgico di asportazione della massa tumorale.
Dove l’asportazione chirurgica del tumore non risultava radicale, venne aggiunto un ciclo di radioterapia. I risultati sono riassunti nella tabella seguente:
Parametri e risultati
- Risposte complete o assenza di malattia: 36%
- Risposte parziali con riduzione > 50%: 31%
- Sopravvivenza senza malattia: 62% a 5 anni
- Sopravvivenza globale con malattia presente: 72% a 5 anni
- Sopravvivenza media: 82 mesi
Questo schema, che prevede un dosaggio convenzionale di chemioterapia, ottiene risultati similari alle alte dosi di chemioterapia, che hanno una tossicità più elevata.
Inoltre, l’opinione che le alte dosi di chemioterapia abbiano un’efficacia simile all’ipertermia non è valida nei pazienti con tumori a partenza sacro-coccigea e retro-peritoneali, dove l’ipertermia sembra avere risultati superiori, ottenendo una remissione di malattia nel 79% contro il 60% raggiunto nei casi trattati con sola chemioterapia ad alte dosi.
Limiti dello studio
I limiti di questa ricerca sono:
- il numero non elevato di pazienti (44)
- il fatto che non si tratta di uno studio randomizzato con gruppo di controllo
Del resto, la rarità di questa patologia esclude la possibilità di progettare uno studio più completo e giustifica ampiamente queste limitazioni.
Nota
Il Dipartimento di Oncologia Pediatrica di Düsseldorf ha partecipato a numerosi studi internazionali per migliorare i trattamenti oncologici in campo pediatrico.
Da oltre 15 anni applica con successo l’ipertermia nella cura dei sarcomi dei tessuti molli e dei tumori maligni germinali nei bambini. Il trattamento è riconosciuto valido e adeguatamente rimborsato dalle autorità sanitarie locali.
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Bibliografia
Wessalowski, R, Schneider, DT, Mils, O et al.
Regional deep hyperthermia for salvage treatment of children and adolescents with refractory or recurrent non-testicular malignant germ-cell tumours: an open-label, non-randomised, single-institution, phase 2 study.
The Lancet Oncology. 2013; 14: 843–852
Risultati
Tumori della mammella
Esistono almeno sei importanti studi randomizzati che dimostrano l’efficacia dell’ipertermia aggiunta alla radioterapia nelle recidive della parete toracica o nei casi avanzati dei tumori della mammella.
Lo studio di Vernon (Hammersmith Hospital di Londra), che ha riunito ben cinque studi con più di 300 pazienti, ha documentato una risposta completa pari al 59% nel gruppo di pazienti trattati con ipertermia, contro una risposta del 41% rilevata nei pazienti sottoposti a sola radioterapia.
Più recentemente, Jacoba van der Zee (Erasmus University Rotterdam) ed Ellen Jones (Duke University) hanno confermato questi dati, ottenendo una miglior risposta con ipertermia combinata alla radioterapia pari al 79%, contro il 39% della sola radioterapia.
Questi dati hanno consentito all’ipertermia di entrare nelle linee guida internazionali:
- Americane (NCCN 2007)
- Tedesche (DEGRO)
- Olandesi (Dutch Society for Radiation Oncology)
- Europee (ESO-ESMO 2014)
In particolare, l’ipertermia si è rivelata utile nei pazienti in cui la recidiva era insorta in un’area precedentemente trattata con radioterapia, dove non sarebbe stata possibile una re-irradiazione a dosi piene.
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Bibliografia
- Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, van der Zee J, van Putten WL, van Rhoon GC, van Dijk JD, González González D, Liu FF, Goodman P, Sherar M.
Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jul 1;35(4):731-44. International Collaborative Hyperthermia Group. - Jones EL.
Breast cancer. Introduction.
Int J Hyperthermia. 2010;26(7):611. - Van der Zee J, De Bruijne M, Mens JW, Ameziane A, Broekmeyer-Reurink MP, Drizdal T, Linthorst M, Van Rhoon GC.
Reirradiation combined with hyperthermia in breast cancer recurrences: overview of experience in Erasmus MC.
Int J Hyperthermia. 2010;26(7):638-48.
Risultati
Sarcomi dei tessuti molli
Il lavoro di Issels (Università-Ospedale Grosshadern di Monaco di Baviera) sui sarcomi delle parti molli ha definitivamente confermato la validità della combinazione ipertermia-chemioterapia.
La sopravvivenza senza malattia a 7 anni raddoppia (42% contro 21%) quando allo schema EIA (Etoposide, Ifosfamide e Adriamicina) viene aggiunta l’ipertermia profonda.
Questi risultati sono stati accettati dalla Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) che nel 2012 ha incluso l’ipertermia nelle sue linee guida con massimo livello di evidenza (livello 1), e analogamente dalla NCCN, che nel 2011 l’ha inserita nelle linee guida americane con livello 1b di evidenza.
Lo studio era stato condotto sotto l’egida dell’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) e della ESHΟ (European Society for Hyperthermic Oncology).
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Bibliografia
- Issels RD et al.
Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localized high-risk soft tissue sarcoma: a randomized phase 3 multicentre study.
Lancet Oncology. 2010;11(6):561-570.
Risultati
Tumori della vescica
Lo studio ormai datato di Strotski è stato di recente confermato da Colombo, che ha riportato nei suoi pazienti, trattati con ipertermia e Mitomicina-C, una sopravvivenza a 10 anni senza segni di malattia pari al 53%, contro il 15% dei pazienti sottoposti a sola Mitomicina-C.
La risposta completa in questi pazienti raggiungeva il 66% dopo ipertermia, rispetto al 22% con sola chemioterapia.
Nelle Linee guida della European Association of Urology, edizione 2015, il trattamento, pur considerato promettente, viene incluso come sperimentale con un livello di evidenza (EBM) 2b.
L’asportazione della vescica venne evitata nell’86% dei pazienti curati con ipertermia, contro il 79% del gruppo trattato con sola chemioterapia.
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Bibliografia
- Colombo R, Moschini M.
Role of the combined regimen with local chemotherapy and Mw-induced hyperthermia for non-muscle invasive bladder cancer management. A systematic review.
BJU Int. 2013 Jul 10;80(2):112-9. [Article in Italian] - Colombo R, Salonia A, Leib Z, Pavone-Macaluso M, Engelstein D.
Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-C alone as adjuvant treatment for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC).
BJU Int. 2011 Mar;107(6):912-8.
Risultati
Glioblastoma multiforme
(astrocitoma grado IV)
Negli astrocitomi di grado IV, Sneed (University of California) pubblica nel 1998 un lavoro prospettico randomizzato dove, utilizzando ipertermia interstiziale in combinazione con radioterapia e brachiterapia, ottiene un aumento di oltre 3 mesi nella sopravvivenza dei pazienti rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia e brachiterapia, con una tossicità accettabile.
Il risultato era particolarmente importante se si considera che all’epoca questi tumori non consentivano mediamente una sopravvivenza superiore ai 9 mesi.
Più recentemente, Jordan (Universitè la Charitè di Berlino), impiegando in associazione alla radioterapia nanoparticelle magnetiche introdotte all’interno della recidiva di astrocitomi di grado IV (glioblastoma multiforme) e successivamente riscaldate mediante campi magnetici alternati, ha ottenuto un beneficio doppio in termini di mediana di sopravvivenza (23,2 mesi contro 14,6) rispetto alla terapia standard utilizzata nei tumori primitivi, consistente in radioterapia e temozolomide (Stupp 2005).
Anche questo lavoro risulta significativo se si considera che le recidive normalmente presentano una sopravvivenza dimezzata rispetto alla neoplasia primitiva.
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Bibliografia
- Maier-Hauff K, Ulrich F, Nestler D, Niehoff H, Wust P, Thiesen B, Orawa H, Budach V, Jordan A.
Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme.
Journal of Neuro-Oncology. June 2011;103(2):317-324. - Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD, Chang S, Weaver KA, Spry L, Malec MK, Lamb SA, Voss B, Davis RL, Wara WM, Larson DA, Phillips TL, Gutin PH.
Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/- hyperthermia for glioblastoma multiforme.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15;40(2):287-95. - Stupp R, et al.
Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.
N Engl J Med. 2005;352:987.
Risultati
Tumori del capo-collo
Nel 2010, Huilgol (Mumbai, India) pubblica un lavoro randomizzato relativo a 56 pazienti affetti da tumori del capo-collo avanzato, trattati con radioterapia con o senza ipertermia associata.
Il gruppo sottoposto a terapia combinata ottiene una miglior risposta completa con scomparsa della malattia nel 78,6% dei casi, contro il 42,4% rilevato nel gruppo trattato con sola radioterapia. Egli evidenzia anche un beneficio in termini di sopravvivenza.
Già negli anni ‘90, Claudio Valdagni (Ospedale S. Chiara, Trento), in uno studio prospettico randomizzato che includeva 41 pazienti affetti da grosse metastasi al collo, aveva segnalato un vantaggio nell’associare ipertermia alla radioterapia:
- Risposta completa: 83% vs 41%
- Controllo locale a 5 anni: 69% vs 24%
- Sopravvivenza globale a 5 anni: vantaggio significativo
Questi dati vennero ulteriormente confermati da una successiva revisione (Amichetti 2000).
Nel 2011, Hua (Zhejiang Cancer Hospital), utilizzando ipertermia endocavitaria nei tumori del rinofaringe di 180 pazienti, dimostrò con uno studio randomizzato un vantaggio dell’ipertermia aggiunta alla radioterapia:
- Risposta completa: 95% vs 81%
- Controllo locale a 5 anni: 91% vs 79%
- Sopravvivenza globale a 5 anni: 78% vs 70%
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Bibliografia
- Huilgol NG, Gupta S, Sridhar CR.
Hyperthermia with radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer: a report of randomized trial.
J Cancer Res Ther. 2010 Oct-Dec;6(4):492-6. - Valdagni R, Amichetti M.
Report of long-term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymph nodes in stage IV head and neck patients.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 Jan 1;28(1):163-9. - Amichetti M, Romano M, Cristoforetti L, Valdagni R.
Hyperthermia and radiotherapy for inoperable squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown primary site.
Int J Hyperthermia. 2000 Jan-Feb;16(1):85-93. - Hua et al.
Intracavity hyperthermia in nasopharyngeal cancer: a phase III clinical study.
Int J Hyperthermia. 2011;27:180-186.
Risultati
Tumori dell’esofago
(astrocitoma grado IV)
Negli anni ’90, una serie di studi randomizzati evidenziarono un beneficio in termini di risposta completa patologica (documentata da biopsia) e di sopravvivenza quando l’ipertermia veniva aggiunta alla chemioterapia e radioterapia.
In particolare:
- Kitamura segnalò una risposta completa patologica nel 25% dei casi curati con ipertermia, contro il 6% dei pazienti sottoposti a sola chemioterapia e radioterapia.
- Wang riportò una sopravvivenza a 3 anni migliore (42% vs 24%) utilizzando ipertermia intracavitaria combinata con radioterapia.
- Sugimachi evidenziò una disfagia ridotta di 30 punti percentuali, un significativo miglioramento degli esami radiologici (50% vs 25%), nonché migliori risultati istologici del trattamento con ipertermia e chemioterapia (41%) rispetto alla sola chemioterapia (19%).
Altri autori, come Ohguri (2011), hanno recentemente confermato la relazione esistente tra ipertermia capacitiva e temperatura raggiunta all’interno dell’esofago, documentando così la possibilità di eseguire il trattamento anche con ipertermia regionale profonda di tipo capacitivo.
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Bibliografia
- Sugimachi et al.
Chemotherapy combined with or without hyperthermia for patients with oesophageal carcinoma: a prospective trial.
Int J Hyperthermia. 1994;10:485-494. - Kitamura et al.
Prospective Randomised Study of Hyperthermia Combined with Chemoradiotherapy for Esophageal Carcinoma.
J Surgical Oncology. 1995;60:55-58. - Wang et al.
Intracavitary microwave hyperthermia combined with external irradiation in the treatment of esophageal cancer.
Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. 1996;18:51-54. - Ohguri T, Yahara K, Moon SD, Yamaguchi S, Imada H, Terashima H, Korogi Y.
Deep regional hyperthermia for the whole thoracic region using 8 MHz radiofrequency-capacitive heating device: relationship between the radiofrequency-output power and the intra-oesophageal temperature and predictive factors for a good heating in 59 patients.
Int J Hyperthermia. 2011;27(1):20-26.
Risultati
Tumore del pancreas
A partire dal 1992 abbiamo assistito a un progressivo miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro del pancreas inoperabile, inizialmente trattati con la sola radioterapia. Successivamente, questa metodica è stata combinata con la chemioterapia, in particolare con la Gemcitabina, rivelatasi il farmaco più attivo in queste forme tumorali, con risultati più soddisfacenti in termini di sopravvivenza globale a un anno.
L’aggiunta dell’ipertermia a queste terapie ha consentito un ulteriore incremento della sopravvivenza, senza un aumento della tossicità, migliorando quindi la qualità di vita dei pazienti.
I risultati sono sintetizzati nella tabella seguente, che riporta studi non randomizzati condotti secondo la modalità open label comparative cohort trial, nei quali veniva lasciata ai pazienti la scelta tra:
- gruppo di controllo, sottoposto alla terapia standard
- gruppo sperimentale, in cui veniva eseguita l’ipertermia combinata con radio- e/o chemioterapia
Il rischio di questo tipo di studio è che nel gruppo sperimentale si concentrino pazienti con malattia più avanzata che, essendo consapevoli della gravità della propria condizione, scelgono il braccio sperimentale. I risultati potrebbero quindi risultare tendenzialmente a favore del trattamento standard, il che valorizza ulteriormente eventuali migliori esiti ottenuti con la terapia sperimentalE.
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Bibliografia
Risultati
Tumori del retto in stadio avanzato
Una recente revisione del 2009 (Cochrane Database Review), comprendente 6 studi randomizzati, ha confrontato l’associazione di ipertermia + radio-chemioterapia con la sola radio-chemioterapia nei tumori localmente avanzati del retto, confermando una risposta completa significativamente più elevata nei gruppi di pazienti sottoposti a ipertermia. Inoltre, nei pazienti trattati con ipertermia si osservava una migliore sopravvivenza a 2 anni.
In un lavoro pubblicato nel 2012, Schroeder C riportava una risposta completa (RC) nel 22,5% dei pazienti aggiungendo l’ipertermia alla radio-chemioterapia neo-adiuvante, mentre, senza ipertermia, la percentuale di RC scendeva al 6,7%. Anche la percentuale di amputazione del retto si riduceva dopo ipertermia, poiché lo sfintere veniva preservato nel 57% dei casi, rispetto al 35% nei pazienti sottoposti a sola radio-chemioterapia neo-adiuvante.
Un’analoga risposta completa (23,8%) dopo ipertermia era stata in precedenza evidenziata da Maluta in uno studio di coorte pubblicato nel 2010, in cui l’ipertermia veniva associata alla radio-chemioterapia neo-adiuvante.
In altre esperienze, l’ipertermia si è dimostrata superiore anche in ambito di terapia palliativa, ottenendo:
- completa riduzione dei sintomi nel 45% dei pazienti
- 25% di remissione nei casi trattati senza ipertermia
L’ipertermia risultava particolarmente utile nei casi di re-irradiazione, quando le recidive del retto erano situate in sedi già precedentemente irradiate, dove la radioterapia non era ulteriormente somministrabile se non a dosi ridotte.
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Bibliografia
Risultati
Cancro anale
Nel cancro anale esiste un solo lavoro randomizzato condotto da Kouloulias V (Università di Atene), che valuta i benefici dell’ipertermia in termini di sopravvivenza e percentuale di preservazione dello sfintere.
In questo studio l’ipertermia viene associata alla chemioterapia, in particolare con Mitomicina C e 5-Fluoracile, ottenendo un risparmio dello sfintere nel 96% dei casi, rispetto al 68% osservato nei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
Anche la sopravvivenza cancro-correlata a 5 anni risulta migliorata con l’uso dell’ipertermia.
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Risultati
Melanoma recidivo o metastatico
Jens Overgaard, della Aarhus University Hospital (Danimarca), pubblica nel 1996 uno studio sul melanoma recidivo o metastatico, dimostrando che l’uso dell’ipertermia aggiunta alla radioterapia adiuvante migliora significativamente i risultati clinici. In particolare, si osserva un incremento della risposta completa dal 35% al 62% e del controllo locale di malattia a 5 anni dal 28% al 46%.
Si trattava di uno studio randomizzato multicentrico, eseguito sotto il patrocinio della European Society for Hyperthermic Oncology, al quale partecipavano anche ricercatori italiani.
Oggi, nei melanomi dell’arto, viene prevalentemente impiegata con buon successo una ipertermia di tipo perfusionale, associata alla chemioterapia, soprattutto in presenza di metastasi in transito.
Più in generale, l’ipertermia trova indicazione nel trattamento dei tumori cutanei, in particolare:
- nei casi di recidiva in sede già irradiata
- quando non è possibile somministrare ulteriori dosi piene di radioterapia
In queste situazioni, infatti, la presenza di precedenti trattamenti con radiazioni ionizzanti limita l’utilizzo della radioterapia, rendendo l’ipertermia una opzione terapeutica particolarmente utile.
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Tumore della prostata
Alcuni studi non randomizzati, eseguiti utilizzando l’ipertermia in concomitanza con la radioterapia su pazienti con tumore della prostata ad alto rischio o recidivato, hanno dimostrato la fattibilità della metodica e una buona risposta alla radio-ipertermia. In particolare, la sopravvivenza libera da malattia biochimica varia dal 49% al 74%, in base agli anni di osservazione.
L’ipertermia trova una indicazione soprattutto nei casi di recidiva dopo radioterapia. Per recidiva biochimica si intende un innalzamento del valore del PSA > 0,2 ng/ml che si verifica dopo prostatectomia radicale, anche in assenza di malattia clinicamente evidenziabile; essa deve essere attentamente valutata, poiché precede generalmente le manifestazioni cliniche nel paziente con carcinoma prostatico in progressione.
A commento dei dati riportati, va ricordato che nei pazienti ad alto rischio, come quelli inclusi negli studi, la percentuale di pazienti liberi da malattia biochimica a 5 anni risulta inferiore al 50%.
Classificazione del rischio e sopravvivenza a 5 anni libera da malattia biochimica:
- Basso rischio
Stadio T1c o T2a, PSA < 10 ng/ml e Gleason score < 6
→ > 75% - Rischio intermedio
Stadio T2b oppure PSA 11–20 ng/ml oppure Gleason score 7
→ 50–75% - Alto rischio
Stadio > T2c oppure PSA > 20 ng/ml oppure Gleason score > 7
→ < 50%
(Kattan MW, J Nat Cancer Inst 1998; 90:766-771 / D’Amico AV, JAMA 1998; 280:969-974)
Di recente, l’impiego dell’ipertermia in associazione alla radioterapia è stato indirizzato nel salvataggio delle recidive dopo chirurgia. Uno studio è attualmente in corso per valutarne l’impatto presso la Charité – Universitätsmedizin Berlin.
L’ipertermia potrebbe risultare particolarmente utile nel re-irradiare a basse dosi i pazienti con recidiva dopo radioterapia, soprattutto nei casi in cui non sia possibile un trattamento chirurgico di salvataggio.
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Bibliografia
Risultati
Carcinosi peritoneale nel tumore ovarico
Il cancro ovarico ha la tendenza a disseminare precocemente all’interno della cavità peritoneale e a rimanere a lungo confinato in essa, presentandosi spesso all’osservazione dell’oncologo già in stadio III. Per questo motivo rappresenta un target ideale per una terapia loco-regionale mirata.
Il trattamento standard è costituito da:
- chirurgia di riduzione della massa tumorale
- chemioterapia sistemica
In pazienti selezionati è possibile ottenere un miglioramento della sopravvivenza utilizzando la chirurgia riduttiva associata alla chemioterapia-ipertermia intraperitoneale (HIPEC) (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy).
Anche quando la chirurgia appare radicale, la recidiva può comparire a causa della presenza di micro-metastasi residue, non evidenziabili né dal chirurgo né dagli esami clinico-strumentali. In questo contesto, la combinazione di chemioterapia e ipertermia consente di agire su questa malattia microscopica, migliorando i risultati in termini di sopravvivenza globale.
Una serie di studi randomizzati (riportati nella tabella) conferma infatti un vantaggio nella sopravvivenza a 5 anni, legato all’impiego dell’ipertermia associata alla chemioterapia intraperitoneale nei casi di malattia in stadio avanzato.
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Bibliografia
Risultati
Carcinosi peritoneale – tumore gastrico
La terapia standard nei tumori gastrici in stadio IV consiste nella chirurgia e nella chemioterapia. La chirurgia, preceduta da chemioterapia neoadiuvante e seguita da chemioterapia intraperitoneale con ipertermia (HIPEC), assicura una prolungata sopravvivenza. Tuttavia, la chemioterapia sistemica risulta meno efficace quando il tumore gastrico diffonde nel peritoneo, determinando la cosiddetta carcinosi peritoneale.
La meta-analisi è una tecnica clinico-statistica che consente di analizzare più studi sullo stesso argomento, permettendo una sintesi dei risultati. Tre recenti meta-analisi di studi clinici controllati in pazienti con tumore gastrico (con o senza carcinosi peritoneale) hanno dimostrato un beneficio sulla sopravvivenza utilizzando ipertermia associata a chemioterapia intraperitoneale (HIPEC).
- Già nel 2007, Yan esaminò 13 studi su 1648 pazienti, dimostrando un vantaggio in termini di sopravvivenza globale quando HIPEC veniva aggiunta alla chirurgia, mentre la chemioterapia intraperitoneale senza ipertermia risultava marginalmente efficace. Successivamente, Jin-Yu, in un’altra meta-analisi su 15 studi clinici randomizzati, raccomandò HIPEC nel trattamento del cancro gastrico, evidenziando come migliori la sopravvivenza e risulti superiore alla chemioterapia intraperitoneale convenzionale (IPC). Inoltre, l’aggiunta di IPC alla chemio con ipertermia non aumentava la sopravvivenza, ma incrementava costi e tossicità.
- Lo studio evidenziò anche che IPC non previene le metastasi linfonodali, pur riducendo quelle epatiche, e aumenta il rischio di depressione midollare, ascessi intra-addominali e febbre. Risultati analoghi sono riportati nella meta-analisi più recente di Sun (2012), in cui tutti gli studi risultano a favore della chemio-ipertermia intraperitoneale (HIPEC), indipendentemente dall’associazione con chemioterapia sistemica. Il risk ratio risulta infatti sempre spostato a favore della HIPEC.