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Indicazioni cliniche per l'ipertermia oncologica
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Impiego clinico delle procedure di ipertermia
Le procedure di ipertermia utilizzate in ambito clinico, sia con intento curativo sia palliativo nel trattamento dei tumori, comprendono diverse modalità: l’ipertermia superficiale, l’ipertermia interstiziale e l’ipertermia locoregionale profonda.
La disponibilità e l’offerta di apparecchiature idonee è attualmente limitata. Per questo motivo S.I.I.O. seleziona sistemi per l’ipertermia che consentano l’esecuzione di trattamenti sia superficiali sia profondi garantendo un buon risultato terapeutico e un onesto rapporto costo-beneficio per gli ospedali e le cliniche che le adottano. Il nostro obiettivo è quindi rendere l’ipertermia locoregionale accessibile al maggior numero di pazienti sviluppando nuovi centri sul territorio nazionale.
Le indicazioni riportate sono reperibili dalle recenti revisioni di letteratura scientifica, dalle linee guida della European Society for Hyperthermic Oncology e dal Centro di Competenza per l’Oncologia del Servizio Medico dell’Assicurazione sanitaria di Düsseldorf.
Tumore del colon-retto localmente avanzato o recidivante
(palliativo e ricerca clinica)
Una revisione Cochrane condotta dal gruppo olandese della Clinica Universitaria di Maastricht e dell’UMC Erasmus di Rotterdam (De Haas-Kock et al., 2009) ha fornito un aggiornamento sul livello di efficacia dell’ipertermia in questo ambito.
Sulla base di questi risultati, la Clinica Universitaria di Erlangen ha promosso, attraverso l’Atzelsberger Krebs per gli studi clinici sull’ipertermia, un nuovo studio multicentrico dedicato alle recidive del carcinoma del retto, avviato nell’ottobre 2009.
Recidive di tumore mammario con fissità alla parete toracica
(curativo e palliativo)
Nelle linee guida NCCN per il carcinoma della mammella del 2007, l’ipertermia è indicata come trattamento di categoria 3 per le recidive. Questa classificazione si basa in larga parte sui risultati degli studi condotti presso il Duke University Medical Center (Jones et al., 2005 e 2007).
In tali studi, tutti i pazienti sono stati sottoposti a nuova irradiazione e randomizzati per ricevere trattamenti con diversa dose termica. L’analisi dei sottogruppi ha evidenziato che le recidive di carcinoma mammario già irradiate beneficiano in modo significativo dell’ipertermia ad alto dosaggio associata alla radioterapia, con un controllo locale del 68% rispetto al 24% osservato nei trattamenti a dosaggio inferiore.
Il trattamento del carcinoma mammario recidivante mediante ipertermia locale come complemento alla radioterapia è oggi considerato uno standard internazionale ed è approvato dalla FDA.
Questo trattamento con l’ipertermia è stato inserito recentemente anche nelle linee guida della Associazione Italiana Radioterapia Oncologica (A.I.R.O.).
Carcinoma della cervice uterina
(curativo e palliativo)
Uno studio multicentrico randomizzato condotto nei Paesi Bassi ha portato al riconoscimento della combinazione di radioterapia e ipertermia profonda come trattamento standard per il carcinoma cervicale (Van der Zee et al., 2000 e 2002).
I successivi aggiornamenti del follow-up (Franckena et al., 2008 e 2009) hanno confermato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti trattati con ipertermia. È stata inoltre osservata una chiara relazione dose-effetto.
Una revisione Cochrane sul carcinoma cervicale, elaborata dal gruppo di Maastricht/Rotterdam, è stata accettata per la pubblicazione all’inizio del 2010.
Studi recenti del 2019-2022, svolti da un gruppo di ospedali sudafricano e belga, hanno dimostrato un incremento di sopravvivenza, di periodo libero da ripresa di malattia, di vantaggio economico in termini di maggiore curabilità delle pazienti.
Sarcomi dei tessuti molli
(curativo e palliativo)
Le linee guida NCCN-Sarcoma 2-2008 raccomandano, con indicazione di categoria 2A, l’associazione di ipertermia e chemioterapia nel trattamento dei sarcomi ad alto rischio delle estremità. Tale raccomandazione si basa sui risultati dello studio randomizzato di fase III EORTC 62961/ESHO RHT95, che ha confrontato la chemioterapia neoadiuvante con la chemio-termoterapia (Issels et al., 1990, 2008, 2009; Wendtner et al., 2002).
I risultati hanno evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) e della sopravvivenza libera da recidive locali (LPFS) nei pazienti trattati con ipertermia. In questo contesto, l’ipertermia viene considerata una vera e propria terapia mirata (“targeted therapy”) per i sarcomi ad alto rischio.
Recenti studi immunologici, svolti dal gruppo tedesco del professor Isses hanno dimostrato che i tumori “freddi” diventano “caldi” esprimendo una maggiore risposta immunitaria.
Recidive di melanoma maligno
(curativo e palliativo)
Il trattamento del melanoma maligno mediante ipertermia locale associata alla radioterapia rappresenta uno standard internazionale, supportato dagli studi di Overgaard (1995 e 1996), ed è approvato dalla FDA. Anche Jones in uno studio randomizzato del 2005, ha riscontrato analoghi risultati con incremento delle risposte cliniche complete e del tempo a ripresa della malattia.
Tumori localmente avanzati della testa e del collo
Anche per i tumori della testa e del collo, l’ipertermia locale utilizzata in associazione alla radioterapia è riconosciuta come standard internazionale, sulla base degli studi di Valdagni (1994), ed è approvata dalla FDA.
Tumori della vescica localmente avanzati o recidivanti
(curativo e palliativo)
Uno studio randomizzato italiano non ha evidenziato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS), ma ha mostrato un miglioramento rilevante della sopravvivenza libera da malattia (DFS) (Colombo et al., 2003).
Ulteriori risultati provengono dal gruppo di Erlangen, che ha trattato 45 pazienti con una strategia quadrimodale comprendente chirurgia conservativa della vescica associata a radioterapia, chemioterapia e ipertermia. Questo approccio ha mostrato un miglioramento del controllo locale rispetto al trattamento trimodale senza ipertermia, con una sopravvivenza globale a tre anni dell’80% negli stadi T1 e T2 (Wittlinger et al., 2009; Ott et al., 2009).
Carcinoma del pancreas
(ricerca clinica)
Nel 2008, durante il congresso ASCO, il gruppo di Monaco ha presentato i risultati di uno studio di fase II su pazienti con carcinoma pancreatico refrattario alla gemcitabina (Tschöp et al., 2008).
L’aggiunta dell’ipertermia alla chemioterapia con gemcitabina e cisplatina ha prodotto risultati incoraggianti, con una sopravvivenza libera da malattia media di 4,2 mesi e una sopravvivenza globale media di 16,9 mesi nei 19 pazienti trattati.
Questi dati hanno portato all’avvio di uno studio multicentrico randomizzato di fase III (HEAT), dedicato alla terapia adiuvante del carcinoma pancreatico (Issels et al., 2009), supportato dalla European Society of Hyperthermic Oncology (ESHO).
Carcinoma anale localmente avanzato o recidivante
(ricerca clinica)
Uno studio randomizzato pubblicato nel 2005 ha valutato l’ipertermia intracavitaria in aggiunta alla radio-chemioterapia nel carcinoma anale. Dopo un follow-up di cinque anni, i risultati hanno mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da colostomia nei pazienti trattati con ipertermia, pari al 95,8% rispetto al 68,0% del gruppo di controllo (Kouloulias et al., 2005).
Il tasso di recidiva locale è risultato del 4,2% nei pazienti trattati con ipertermia contro il 32% nei pazienti trattati con la sola radio-chemioterapia. Anche la sopravvivenza libera da recidiva ha mostrato un trend favorevole per il trattamento con ipertermia.
Attualmente, l’Atzelsberger Kreis sta conducendo uno studio multicentrico di fase II su questa indicazione (Van der Zee et al., 2009).
Tumori pediatrici e a cellule germinali
(curativo e palliativo)
Il gruppo di Düsseldorf guidato da R. Wessalowski, presso la clinica di oncologia pediatrica, è stato tra i primi a introdurre l’associazione tra chemioterapia e ipertermia nel trattamento dei tumori delle cellule germinali.
Nei casi recidivanti, la combinazione di chemioterapia e ipertermia regionale profonda ha mostrato tassi di guarigione fino all’80%, rispetto al 30–40% ottenuto con i trattamenti standard (Wessalowski et al., 1998; Schneider et al., 2001; Göbel et al., 2002).
Approcci simili sono stati applicati anche ad altri tumori, come il sarcoma di Ewing, i sarcomi dei tessuti molli e gli osteosarcomi. In questi casi, il protocollo HyperPEI della Società tedesca di Ematologia e Oncologia Pediatrica (GPOH) è oggi riconosciuto come trattamento standard per i pazienti non responsivi alle terapie tradizionali (Wessalowski et al., 1997).
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